1.簽署知情同意書
2.年齡≥18歲的男性或女性
3.ECOG PS為0或1（見附錄7）
4.經(jīng)組織學或細胞學證實的ES-SCLC（病灶不局限于同側胸腔、對側縱隔和對側鎖骨上淋巴結，或存在惡性胸腔積液或心包積液）。計劃的患者人數(shù)中最高5%的患者可以患有混合型小細胞肺癌（SCLC）。
5.在獲得IRB/EC和HGRAC批準后，可獲得用于生物標志物研究的代表性腫瘤組織樣本
6.既往未接受過針對ES-SCLC的全身治療
7.既往接受過LS-SCLC治療的患者必須接受過根治性治療，且末次化療、放療或放化療周期與ES-SCLC診斷之間的無治療間隔時間至少為6個月
8.根據(jù)RECIST 1.1版定義，具有可測量疾病。既往接受過放療的病灶，只有滿足以下所有標準，才能視為可測量疾?。?/p>
- 自放療后明確記錄了疾病進展
- 該病灶不是可測量疾病的唯一部位
9.具有充足的血液學和終末器官功能，定義為隨機分組前14天內(nèi)實驗室檢查值符合以下標準：
- 在未接受粒細胞集落刺激因子支持性治療的情況下，中性粒細胞計數(shù)≥1.5 ×109/L（1500/μL）
- 淋巴細胞計數(shù)：≥0.5 ×109/L（500/μL）
- 血小板計數(shù)≥100 ×109/L（100,000/μL），未輸血
- 血紅蛋白≥90 g/L（9.0 g/dL）。患者可接受輸血達到該項標準。
- 國際標準化比值（INR）或活化部分凝血活酶時間（aPTT）≤1.5× 正常值上限（ULN）：這僅適用于未接受抗凝治療的患者。接受抗凝治療的患者應接受穩(wěn)定劑量的抗凝劑治療。
- 天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，以下情況除外：
● 已證實肝轉移的患者：AST和/或ALT≤5×ULN
● 已證實肝轉移或骨轉移的患者：ALP≤5×ULN
- 血清膽紅素≤1.25×ULN，以下情況除外：
● Gilbert綜合征患者：血清膽紅素≤3×ULN
- 接受順鉑治療的患者的肌酐清除率≥60 mL/Min，接受卡鉑治療的患者的肌酐清除率≥45 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式計算）
- 白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL）
- 尿蛋白≤1 +
● 尿蛋白≥2 + 的患者必須進行24小時尿液采集，并且必須證明24小時內(nèi)蛋白≤1 g才有資格入組。
無深靜脈血栓形成或動脈血栓形成的影像學證據(jù)
11. 對于有生育能力的女性：同意在IMP和背景化療治療期間以及阿替利珠單抗末次給藥后至少5個月內(nèi)或貝伐珠單抗/安慰劑或化療（卡鉑或順鉑和依托泊苷）末次給藥后6個月內(nèi)（以較晚者為準）保持禁欲（避免異性性交）或使用多種避孕方法，其中包括至少一種年失敗率<1%的方法
- 如果女性已過月經(jīng)初潮，尚未達到絕經(jīng)后狀態(tài)（連續(xù)≥12個月閉經(jīng)，除絕經(jīng)外無確定的原因），并且未因手術（即切除卵巢、輸卵管和/或子宮）或研究者確定的其他原因（例如苗勒氏管發(fā)育不全）導致永久性不育，則認為該女性有生育能力。
- 年失敗率<1%的避孕方法包括輸卵管結扎術、男性絕育術、正確使用抑制排卵的激素避孕藥、釋放激素的宮內(nèi)節(jié)育器和含銅宮內(nèi)節(jié)育器。
- 應根據(jù)臨床試驗持續(xù)時間以及患者的首選和慣常生活方式評價禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日歷法、排卵期法、基礎體溫避孕法法或排卵后期安
全期避孕法）和體外射精是不可接受的避孕方法。
- 在同一時期，婦女必須避免捐獻卵子。
- 未絕經(jīng)（≥12個月非治療誘導的閉經(jīng)）或手術絕育的女性在開始研究藥物治療前14天內(nèi)的血清妊娠試驗結果必須為陰性
- 口服避孕藥由于可能與研究藥物發(fā)生相互作用，因此應始終與其他避孕方法
聯(lián)合使用。
12. 女性伴侶有生育能力或女性伴侶已妊娠的男性患者在貝伐珠單抗/安慰劑和化療（卡鉑或順鉑和依托泊苷）治療期間以及貝伐珠單抗/安慰劑或化療末次給藥后至少6個月內(nèi)必須保持禁欲（避免性交）或使用避孕套加另一種共同使用時年失敗率<1%的的避孕方法，以避免胚胎暴露。男性在同一時期必須避免捐精。
1. 有癥狀或活動性進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移。存在接受過治療或未接受過治療的 CNS 病灶的無癥狀患者有資格參加研究，前提是這些病灶均穩(wěn)定，進一步增長不會引起功能缺陷，且符合以下所有標準：
– CNS外必須存在根據(jù)RECIST v1.1評估的可測量疾病。
– 患者無顱內(nèi)出血或脊髓出血史。
– 患者無針對CNS疾病的持續(xù)皮質類固醇及抗驚厥藥治療需求。
– 僅小腦或幕上區(qū)域存在轉移瘤（即，中腦、橋腦、髓質或脊髓未發(fā)生轉移瘤）。
– 完成CNS定向治療（如果給藥）與開始研究治療之間無中期進展證據(jù)。
2. 存在未接受手術和/或放療根治性治療的脊髓壓迫，或既往接受過治療但在隨機分組前 1 周內(nèi)無臨床疾病穩(wěn)定證據(jù)的脊髓壓迫
3. 軟腦膜疾病
4. 存在未得到控制需要反復引流的胸腔積液、心包積液或腹水（每月一次或更頻繁）。允許留置導管的患者入組，無論引流頻率如何。
5. 未控制的或有癥狀的高鈣血癥（鈣離子>1.5 mmol/L，鈣>12 mg/dL，或校正后鈣>ULN）
6. 隨機分組前 5 年內(nèi)，存在除 SCLC 以外的既往或當前惡性腫瘤，轉移或死亡風險可忽略不計（例如，預計5年OS>90%）且接受了預計治愈性結局的治療（例如，經(jīng)充分治療的原位癌或粘膜內(nèi)癌）的患者除外
7. 研究期間和阿替利珠單抗末次給藥后 5 個月內(nèi)或貝伐珠單抗/安慰劑或化療（卡鉑或順鉑和依托泊苷）末次給藥后 6 個月內(nèi)（以較晚者為準）妊娠、哺乳或計劃妊娠的女性。
8. 既往或當前患有自身免疫性疾?。ɡ?，重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、與抗磷脂綜合征相關的血管血栓形成、韋格納肉芽腫病、干燥綜合征、格林-巴利綜合征、多發(fā)性硬化、血管炎、腎小球腎炎）（更全面的自身免疫性疾病列表參見附錄 8）。以下患者有資格參加研究：
- 有接受甲狀腺激素替代治療的自身免疫相關甲狀腺功能減退病史的患者
- 接受穩(wěn)定胰島素方案的 I 型糖尿病得到控制的患者
- 僅有皮膚表現(xiàn)的濕疹、銀屑病、慢性單純性苔蘚或白癜風患者，前提是符合
以下條件：
● 皮膚表現(xiàn)必須覆蓋小于 10%的體表面積（BSA）
● 基線時疾病控制良好，僅需要低效外用皮質類固醇
● 在過去 12 個月內(nèi)基礎疾病無急性加重（不需要補骨脂素加長波紫外線照射 [PUVA]、甲氨蝶呤、維 A 酸、生物制劑、口服鈣調磷酸酶抑制劑或強效或口服類固醇）
9. 有特發(fā)性肺纖維化、機化性肺炎（例如，閉塞性細支氣管炎）、藥物性肺炎或特發(fā)性肺炎病史，或篩選時胸部計算機斷層掃描（CT）顯示活動性肺炎證據(jù)。允許有放射性肺炎（纖維化）病史。
10. 患有活動性肺結核
11. 人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測結果呈陽性。所有患者必須進行 HIV 檢測。
12. 活動性乙型肝炎（慢性或急性；定義為篩選時乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢測結果呈陽性）或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者
- HBsAg 檢測結果為陰性且乙型肝炎核心抗體（HBc 抗體）檢測結果為陽性的患者有資格參加研究，前提是其在隨機分組前乙型肝炎病毒（HBV）DNA 檢測結果為陰性。
- HCV 抗體檢測為陽性的患者僅在 HCV RNA 聚合酶鏈反應（PCR）為陰性的情況下才有資格參加研究。
13. 隨機分組前 4 周內(nèi)，既往或當前存在重度感染（例如，因感染并發(fā)癥、菌血癥、重度肺炎而住院）
14. 隨機分組前 2 周內(nèi)接受治療性口服或靜脈注射（IV）抗生素治療
- 接受預防性抗生素治療（例如，用于預防尿路感染或預防慢性阻塞性肺病加重）的患者有資格參加研究。
15. 重大心血管疾病（如紐約心臟病協(xié)會 II 級或以上心臟疾病、隨機分組前 3 個月內(nèi)心肌梗死或腦血管意外、不穩(wěn)定型心律失?；虿环€(wěn)定型心絞痛）。已知患有不符合上述標準的冠狀動脈疾病和充血性心力衰竭，或左心室射血分數(shù)（LVEF）< 50%的患者必須接受穩(wěn)定的治療方案，并在適當時咨詢心臟病醫(yī)生后，根據(jù)主治醫(yī)生的意見優(yōu)化治療方案
16. 在隨機分組前 4 周內(nèi)接受過大手術（不包括診斷性手術），在貝伐珠單抗首次給藥前 7 天內(nèi)接受過芯針活檢或其他小手術（不包括放置靜脈通路裝置），或預計在研究過程中需要接受大手術
17. 既往接受過同種異體骨髓移植或實體器官移植
18. 存在禁忌使用試驗用藥品或可能影響研究結果解讀或使患者具有高風險的治療并發(fā)癥的任何其他疾病、代謝功能障礙、體格檢查結果或臨床實驗室結果
19. 存在影響理解、遵循和/或遵守研究程序能力的任何疾病或狀況
20. 隨機分組前 4 周內(nèi)接受過任何其他試驗用藥物治療
21. 隨機分組前 4 周內(nèi)接種過減毒活疫苗，或預計研究期間或阿替利珠單抗末次給藥后 5 個月內(nèi)需要接種減毒活疫苗
22. 既往接受過貝伐珠單抗或癌癥免疫治療（例如，免疫檢查點抑制劑）
23. 研究治療開始前 4 周內(nèi)或 5 個藥物消除半衰期內(nèi)（以較長者為準）接受過全身免疫刺激劑治療（包括但不限于干擾素和白細胞介素 2 [IL-2]）
24. 隨機分組前 1 周內(nèi)接受過免疫抑制藥物治療（例如，皮質類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗腫瘤壞死因子 [抗 TNF] 藥物）
- 接受過急性全身性免疫抑制藥物（例如，使用皮質類固醇治療惡心、嘔吐或管理或預防過敏反應）的患者，可在與臨床科學負責人（CSL）討論并獲得其批準后入組本研究。在這些患者中，還將與 CSL 合作確定隨機分組前是否需要洗脫期及其時長。
- 允許使用吸入性類固醇治療慢性阻塞性肺疾病，使用鹽皮質激素（如氟氫可的松）治療體位性低血壓患者，使用低劑量補充皮質類固醇治療腎上腺皮質功能不全。
25. 對嵌合或人源化抗體或融合蛋白有重度過敏反應、速發(fā)型過敏反應或其他超敏反應史
26. 已知對中國倉鼠卵巢細胞生產(chǎn)的生物藥物或阿替利珠單抗或貝伐珠單抗制劑的任何成分有過敏或超敏反應
27. 對卡鉑、順鉑或依托泊苷有過敏反應史
28. 未得到控制的腫瘤相關疼痛：
需要止痛藥的患者在進入研究時必須接受穩(wěn)定的治療方案。適合姑息性放療的有癥狀病灶（例如骨轉移或引起神經(jīng)卡壓的轉移）應在隨機分組前接受治療?；颊邞陔S機分組前從可歸因于放療的不良事件中恢復。無癥狀的轉移病灶，如果進一步生長可能導致功能缺陷或難治性疼痛（例如，目前未引起脊髓壓迫的硬膜外轉移），應該考慮在進入研究前進行局部區(qū)域性治療（如適用）。
29. 隨機分組前 1 個月內(nèi)有咯血史（每次發(fā)作從肺部咳出≥2.5 mL 血液）
30. 既往或當前存在下述痰中帶血：
- 隨機分組時已持續(xù)≥1 周
- 隨機分組前 1 個月內(nèi)需要持續(xù)止血治療，或預計在研究期間需要持續(xù)止血治療
31. 影像學可見清晰的腫瘤浸潤至胸部大血管
32. 腫瘤直接延伸至氣管或支氣管
33. 高血壓控制不佳（定義為收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 100 mmHg）。允許通過抗高血壓治療達到這些參數(shù)。
34. 有高血壓危象或高血壓腦病既往史
35. 隨機分組前 1 個月內(nèi)發(fā)生腦血管意外或頻繁發(fā)生一過性腦缺血發(fā)作
36. 隨機分組前 6 個月內(nèi)，既往或當前患有重大血管疾病（例如，需要手術修復的主動脈瘤或外周動脈血栓形成）
37. 當前或近期（隨機分組前10天內(nèi)）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或使用雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑等藥物治療
38. 目前使用全劑量口服或胃腸外抗凝劑或溶栓劑治療，且隨機分組前2周內(nèi)未保持穩(wěn)定。允許以下用途：
- 只要 INR 或 aPTT 在治療范圍內(nèi)（根據(jù)研究中心的醫(yī)學標準）且患者在隨機分組前已接受穩(wěn)定劑量治療至少 2 周，則允許使用全劑量口服或胃腸外抗凝劑。
- 允許為了保持靜脈通路裝置的通暢性進行預防性抗凝治療，前提是在隨機分組前 14 天內(nèi)，藥物活性導致 INR < 1.5×ULN 且 aPTT 處于正常范圍內(nèi)。
- 允許預防性使用低分子量肝素（即，依諾肝素 40 mg/天）。
39. 在無抗凝治療的情況下存在出血因素或凝血病的證據(jù)
40. 隨機分組前 6 個月內(nèi)有腹部或氣管食管瘺或胃腸道穿孔病史
41. 隨機分組前 1 年內(nèi)，既往或當前患有胃腸道梗阻、瘺管或憩室炎
42. 存在不能由腹腔穿刺或近期外科手術解釋的腹部游離氣體證據(jù)
43. 嚴重、未愈合的傷口、活動性潰瘍或未經(jīng)治療的骨折
1.篩選時年齡≥18歲。
2.組織學或細胞學證實患不可切除、局部晚期或轉移性(即T4b，任何N；或任何T，N2-N3；或Ml；)尿路上皮移行細胞癌且既往未接受過一線化療的患者。(對于因局部晚期疾病既往接受過根治性放化療、輔助或新輔助治療的患者，如果進展至局部晚期或轉移性疾病發(fā)生在最后一次治療[針對放化療和輔助治療]后>12個月或最后一次手術[針對新輔助治療]后>12個月，則可參與本項研究。)
3.基線時，至少有1個病灶(既往未接受過放療)符合RECIST 1.1靶病灶標準。必須在隨機前28天內(nèi)通過計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)進行腫瘤評估。
4.在隨機分組之前，必須已知腫瘤PD-L1狀態(tài)以及經(jīng)參比實驗室確認的免疫組化(IHC)檢測。所有患者必須在篩選期提供新獲得的(篩選前≤3個月)腫瘤樣本和現(xiàn)有的進入研究前≤3年內(nèi)采集的存檔組織。
5.適合或不適合應用順鉑化療的患者。不適合應用順鉑化療是指符合以下任何一項標準：
a)肌酐清除率(CrCl)<60 mL/min且>30 mL/min
b)聽力測試顯示為不良事件通用術語標準(CTCAE)≥2級的聽力損失
c)CTCAE≥2級周圍神經(jīng)病變
6.具有充分的臟器和骨髓功能。
7.ECOG體能狀況評分≤1。
